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    氟他胺治療良性前列腺增生研究進展
    文章來源:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4NDkwNDMyMA==&mid=2010389 發布者:admini 發布時間:2014年10月15日 08:51:43

     良性前列腺增生 (benign prostatic hyper- plasia,BPH) 是老年男性最常見的良性腫瘤。50歲以上的男性約有 30%-50% 有不同程度的前列腺增生 , 它是造成老年男性排尿困難最常見的原因。經尿道前列腺切除術是近 50 年來治療BPH 的有效方案 , 在美國每年有近 3 萬病人行前列腺切除術 , 其費用高達 2 億美元 , 但術后仍有 20% 的病人對療效不滿意 , 手術并發癥約占 18%, 因此能夠取代手術方案用于治療BPH的藥物具有很大的發展前途;A研究表明 ,前列腺是雄激素依賴性器官,雄激素必須達到一定水平才能維持前列腺的增生狀態。
    非甾體類抗雄激素藥氟他胺 (f1utamide) 是 由美國先令公司在 70 年代初期開發的。該藥本身無激素活性 ,臨床上最初用于治療前列腺癌。隨著對BPH 發病機制研究的深入 ,也開始了用氟他胺治療 BPH 的研究。氟地胺化學名為α , α , α -三氟 -2- 甲基 -4- 硝基 -間 -丙;妆桨。 早期以各種動物模型及體外研究表用 , 氟他胺只 作用于雄激素依賴性器官 ,抑制前列腺與精液囊的生長與發育 , 對♀大鼠無影響 ,無雄激素、雌激素、孕激素、抗孕激素、抗促性腺激素釋放激素及腎上腺皮質激素樣活性 ,是一種單純的抗雄激素藥物。二氫睪酮是前列腺內的主要雄激素 ,氟他胺可抑制前列腺對睪酮及二氫睪酮的攝取 ,但不影響睪酮轉化生成二氫睪酮。氟他胺與二氫睪酮立體結構相似 , 可通過抑制二氫睪酮與雄激素受體結合而發揮抗雄激素作用 , 同時氟他胺可與受體結合形成無活性的復合物。2- 羥基氟他胺是氟他胺在體內的主要活性代謝產物 ,其血藥濃度及半衰期遠遠大于氟他胺 ,拮抗雄激素受體的能力是氟他胺的1.5 倍。健康老年志愿者一次 po 氟他胺250mg, 原藥的 Tmax,Cmax 與 AUC 分別為 1.9h 、25.2ng/m1及 63(ng.h)/ 時 ,活性代謝產物 2-羥基氟他胺的 Tmax, Cmax 與 AUC 分別為 2.7h, 894ng/ml 及 3645(ng.h)/m1 ?傊 , 氟他胺 po 吸收后代謝迅速 , 腎臟是主要排泄器官。
    1 氟他胺治療 BPH 的動物試驗
    以 5-50mg/kg 氟他胺治療BPH的老年犬 6wk后 , 前列腺體積及上皮細胞高度均明顯減小 , 酸性磷酸酶活性缺損 .血漿睪酮濃度輕微上升 ,治療前后組織學檢查表明 ,生精細胞無變化;電鏡研究表明 ,前列腺細胞致密分泌小體、囊泡及高爾基體明顯缺乏 ,同時在治療期間正鐵血紅蛋白未明顯升高。1 mg/kg 氟他胺治療組及安慰劑對照組犬前列腺各指標無明顯變化。以 5 mg /kg 氟他胺 治療BPH犬la后 ,前列腺體積及上皮細胞高度較前 減小更為明顯,停止治療8wk后,萎縮的前列腺又回復到治療前大小 ,在此實驗中,氟他胺對犬的性欲及性功能無影響。在另一動物實驗中,性未成熟的 8大鼠手術去勢后經皮下埋置丙酸睪酮100mg ( 以后每3wk皮下埋置1次),8d 后呈現 BPH 癥狀 ,此后每日給予ig5-25 mg/kg 氟他胺治療 ,與未用氟他胺治療的丙酸睪酮模型組比較,20d 后前列腺體積及重量減小 150%-200%; 連續治療2mo后, 前列腺體積及重量減小150%-400%, 其中10mg/kg 與25mg/kg 氟他胺使增生的前列腺體積縮小到正常前列腺的1/3 左右 ,并且正常大鼠經25mg/kg氟他胺治療20d 后前列腺體積縮小到去勢水平。電鏡觀察表明增生的前列腺腺泡柱狀上皮數量增加并且有明顯的卷曲上皮 , 腺泡內富含分泌液 , 連結組織缺乏 ; 以氟他胺治療2mo后 , 腺泡體積減小 , 上皮鱗狀化且分泌功能喪失 , 連結組織占據了一部分原腺泡空間。動物實驗表明 : 以氟他胺治療犬與大鼠增生的前列腺體積及重量可明顯減小 , 同時未觀察到氟他胺對動物性欲及性功能的不良影響 , 提示氟他胺用于臨床治療BPH的前景。
    2、氟他胺治療 BPH 的臨床試驗
    Caine 等在 70 年代進行了以氟他胺治療 BPH 的雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。 30例患者隨機分 成兩組 , 以氟他胺 po100mg tid X 12 wk , 主觀評價參數有: 排尿躊躇、尿頻、夜尿、尿流細及尿潴留。在治療的早期與中期 , 氟他胺治療組對一 些主觀指標的改善情況與安慰劑對照組比較具有 顯著差異 , 但這些改善未能維持到治療晚期。評 價療效的客觀指標有 : 前列腺體積、殘余尿量、尿流速率及前列腺活檢。最能反映梗阻癥狀改善情況用于評價藥物效能的兩個客觀指標是殘余尿量與尿流速率。尿流速率以最大尿流率與平均尿流率衡量。治療結束后 , 氟他肢組與安慰劑組各有 4 例及 3 例病人的前列腺體積明顯縮小 , 兩組無差異。氟他胺組最大尿流率與平均尿流率較對照組明顯提高 , 兩個組均有 4 例病人殘余尿量明顯減少、前列腺活檢表明治療前后組織學上未見改變。在治療過程中氟他胺組有 1 例患者出現男子女性化乳房與腹瀉 , 未觀察到氟他胺對性欲有明顯影響?傮w而言 , 氟他胺耐受良好。此次臨床試驗未能取得預期的療效可能與療程過短及治療劑量不足有關。
    隨后的研究認為 BPH 與雌激素、雄激素均有一 定關系 ,17-β -雌二醇可作用于前列腺間質 , 而二氫睪酮作用于前列腺基質與上皮。在一臨床試驗中 , 患者隨機分成 3 組 :10 例患者未接受任何治療,6例患者每日 po20 mg他莫昔芬與 100 mg醋酸氯羥甲烯孕酮 ,8 例患者每曰 po750 mg 氟他胺, 療程為 25-30d, 然后測定雄激素受體及二氫睪酮水平。結果表明 : 在未治療組中所有病人均有胞質雄激素受體 ,60% 的病人有核雄激素受體; 在合并用藥組中 ,50% 的患者檢測到有胞質雄激素受體, 濃度為 (105.04 士 10.00)fmol/mg蛋白 , 核雄激素受體未能檢測到 ; 在氟他胺治療組中 ,87%的患者有胞質雄激素受體 , 核雄激素受體也未能檢測到 , 胞質雄激素受體濃度為 (35.33 ± 7.04) fmol/mg 蛋白。另外 ,在未治療組中核二氫睪酮濃度遠遠高于胞質二氫睪酮濃度 ;在合并用藥組中 ,胞內總的二氫睪酮含量明顯降低 ,核二氫睪酮也明顯下降 , 但核二氫睪酮與胞質二氫睪酮分布比值無明顯改變 ; 在氟他胺治療組中 , 胞內總二氫睪酮含量無明顯變化 , 但核二氫睪酮含量明顯下降 , 胞質二氫睪酮含量明顯增加。此前的研究表明去勢大鼠給予二氫睪酮后 , 氟他胺可降低前列腺細胞核二氫睪酮及核雄激素受體水平 , 這是由于氟他胺阻斷了前列腺細胞對雄激素的攝取及其與雄激素受體結合形成無活性復合物的緣故在 80 年代末進行了一項氟他胺治療 BPH 的雙盲、安慰劑對照臨床試驗 , 病人隨機分成兩組 : 治療組病人每日 po 氟他胺750 mg , 療程為 6mo 。療效評價以前列腺體積、最大尿流率、癥狀評分及殘余尿量的改善程度為指標。 79例患者有 64 例患者完成了最基本的 3mo 治療。安慰劑組前列腺體積與殘余尿量無變化 ,最大尿流率從 9.8m1/s降至9.3m1/s;氟他胺治療組前列腺體積由 60cm3降至 46cm3, 縮小 23%(P〈 0.05), 最大尿流率從9.Om1/s 增加 10.1ml/s, 殘余尿量下降 44%( P〈 0.05) 。癥狀評分在兩個組中均明顯改善。氟他胺持續治療 6mo后 , 前列腺體積縮小42%, 最大尿流率增加歪 lj161m1/s, 癥狀評分進一步降低氟他胺治療可增高病人血漿睪酮濃度 , 對血漿雌二醇無明顯影響 ,54% 的患者有乳痛或男子女性化乳房不良反應 , 安慰劑組發生率 10% 。胃腸不良反應發生率在氟他胺組為 49%, 在安慰劑組為23% 。經氟他胺治療僅有 1 例患者 (30%) 勃起功能出現減退 , 但無性欲減退。作者由此得出氟他胺是治療 BPH 的一安全而有效的藥物 , 并且取得最大療效需持續治療 6mo 以上。
    不久前進行的一項雙盲、安慰劑對照臨床 試驗中 ,22 例患者隨機分成兩組 , 治療組給予 po 氟他胺 250 mg tid X 3mo 后測定前列腺體積、尿流率及癥狀評分。初步有療效者再治療3mo,6mo 治療結束后 wk6 再測定上述指標。治療前前列腺持 異性抗原 (PSA) 平均為 7.6ng/m1, 前列腺體積(PV) 平均為 76.8cm3, 兩者具有明顯的相關性 :PSA=-3.0213+0.140 24PV(r=0.876,P〈 0.05 ); 治療結束后前列腺體積平均縮小35%(P〈0.001),血漿 PSA 平均下降 65%, 血漿睪酮平均升高 58.3%(P〈 0.01), 停止治療 6wk 后血漿睪酮下降到治療前水平 ; 而安慰劑組各指標無明顯變化。氟他胺治療組 9% 的患者有胃腸道不良反應 ,36% 的患者出現輕微的男子女性化乳房 , 后者隨著治療結束而逐漸消失。只有 1 例 9(%) 勃起功能出現減退 , 但未見性欲減退。在另外一項雙盲、安慰劑對照臨床試驗中 , 病人隨機分成兩 組 , 一組給予po 氟他胺750 mg /d, 一組給予安慰劑。治療3mo 或 6mo 后 , 安慰劑組 PV 及尿流率無明顯變化 ; 而氟他胺組 PV 分別縮小 18% 與 41%, 尿流率分別增加 30% 與 35%; 安慰劑組膀胱尿充盈體積減小 18% 左右 , 而氟他胺組卻增加 46% 左右 ; 兩個組的癥狀評分均顯著下降。氟他胺治療組不良反應有乳痛及腹瀉 , 發生率為11%, 未見陽萎發生。
    在最近結束的一項歷時 2.5a 的氟他胺治療 BPH 的研究中 ,372 例患者隨機分成以下 5 組 : 安慰劑對照組 .氟他胺 125mg bid,250mg qd,250mg bid與 250mg tid 治療組 , 療程為 24 wk。療效評價指標有最大尿流率、殘余尿量、前列腺體積、前列腺特異性抗原及癥狀評分。在 wk4 及 wk6 時 , 最大尿流率呈劑量依賴性地增加 , 其中 250 mg tid 增加最為顯著 (P〈 0.05), 在隨后的觀察點 , 氟他胺組與安慰劑組最大尿流率無顯著差別 , 這主要是由減少的原因。與安慰劑組比較 , 所有氟他胺組在治療結束時前列腺體積呈劑量依賴性地縮小 (P〈 0.05,125 mg bid;P〈 0.001, 其他氟他胺組 ), 在 wk12 及 wk24 時 , 前列腺體積分別減小 6%-23% 及 14%-29%, 然而在治療結束后 8wk 時前列腺體積又增加 , 只有250mg tid 組在治療結束時殘余尿量顯著減小。與 安慰劑組比較 , 所有氟他胺組在治療結束時前列 腺特異性抗原均顯著下降 40%-60%, 癥狀評分 無明顯差異。最常見的不良反應有乳痛 (42%-52%), 腹瀉 (29%-34%) 與男子女性化乳房(14%-19%), 氟他胺組的發生率均較安慰劑組為高 (P 〈 0.05), 但無劑量依賴性。安慰劑組 16% 的病人及氟他胺組 25%-39% 的病人由于腹瀉(12%-17%) 或乳痛 (4%-8%) 而終止治療共有 1%-3% 的患者 ( 安慰劑組 1%) 由于肝酶紊亂而退出治療 , 所有組的患者陽萎發生率為 1%-4%, 安慰劑組為 1% 。
    3、結論
    總結以上動物及臨床試驗資料表明 : 經 po 氟他胺250mg tid 治療后 , 前列腺體積、殘余尿量及癥狀評分可顯著降低 , 最大尿流率顯著增加 , 病人主觀癥狀改善明顯。其不良反應發生率低 , 患者總體耐受情況良好 , 主要有乳痛、男子女性化乳房及胃腸道反應 , 極少有陽萎發生 , 不影響性欲 , 在治療結束后不良反應可逐漸消失。因此氟他胺是有一定前途的 BPH 治療藥物

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